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Guides pratiques

Syndrome de Noonan

Rédacteurs : Kévin Yauy, Dr Lucile Pinson
(CHU de Montpellier)

 

Aspects médicaux

Mécanisme et généralités
Le syndrome de Noonan, décrit pour la première fois en 1963, est classiquement caractérisé par une petite taille, quelques éléments morphologiques mineurs et des anomalies congénitales (principalement cardiaques). Il est du à la dysfonction d’un groupe de protéines importantes qui interviennent dans le contrôle du développement, la transmission synaptique et la réponse cellulaire à l’hormone de croissance. La protéine clé de ce contrôle est la protéine RAS, ce qui explique pourquoi le syndrome de Noonan et quelques autres syndromes rares apparentés à ce dernier ont été réunis sous le terme de "RASopathies".
Il s’agit d’une maladie à transmission autosomique dominante (atteignant à part égale les 2 sexes), qui peut se transmettre d’un parent atteint à certains de ses enfants. L’expressivité des signes est très variable, mais un sujet atteint du syndrome de Noonan a presque toujours des éléments du syndrome présents (pénétrance presque complète). A noter, le syndrome de Noonan n’est pas réellement considéré comme une maladie rare, car la prévalence de ce syndrome à la naissance est estimée à 1 sur 1000 à 1 sur 2500.

Principaux symptômes
Les patients atteints du syndrome de Noonan présentent à des degrés variables :
• Un retard staturo-pondéral postnatal, avec habituellement une taille à l’âge adulte proche de la courbe de -2 DS ; 30% des patients ont une taille adulte dans la moyenne.
• Des cardiopathies (typiquement : sténose valvulaire pulmonaire) et/ou une cardiomyopathie hypertrophique.
• Des éléments morphologiques mineurs de la face (hypertélorisme, ptosis, oreilles basses et basculées en arrière).
Plus rarement :
• Des anomalies cutanées (hyperkératose, chevelure et sourcils clairsemés, tâches pigmentées) et vasculaires (lymphœdème).
• Une déformation du thorax (pectus excavatum ; pectus carinatum).
• Des anomalies génito-urinaires (cryptorchidie, anomalie du tractus urinaire).
• Un déficit intellectuel (habituellement léger) dans 10 à 20% des cas. Des difficultés d’apprentissage non liées à un déficit intellectuel sont aussi possibles.
• Des anomalies ORL auditives (complications d’otites et rares surdités neurosensorielles).
• Des anomalies ophtalmologiques (par exemple : strabisme, ptosis).
• Des anomalies de la coagulation (de la simple perturbation du bilan biologique à la tendance aux saignements, mais très rarement sévères).
Plus rarement encore :
• Une malformation Arnold-Chiari de type 1 (malformation rare du cervelet).
• Une hépato-splénomégalie.
• Une faible prédisposition aux leucémies myélomonocytaires juvéniles (de bon pronostic).
• Autres rares prédispositions à des tumeurs (sans surveillance particulière préconisée).
• Le tableau clinique peut évoluer, ce qui justifie une surveillance spécialisée tout au long de la vie au niveau d’un centre de référence ou de compétence, conjointement avec le pédiatre ou le médecin traitant. Le suivi est pluridisciplinaire et doit être maintenu à l’âge adulte.
• D’éventuelles complications peuvent survenir lors d’une anesthésie générale, il est primordial d’informer les anesthésistes du syndrome avant toute chirurgie sous anesthésie générale.

Diagnostic
Circonstance de découverte
• In utero : clarté nucale augmentée chez un fœtus dont le caryotype est normal et dont la croissance intra-utérine est normale, en particulier en présence d’un hydramnios et/ou d’une cardiopathie malformative. Ces anomalies sont toutefois non spécifiques.
• A la naissance : sténose (valvulaire) pulmonaire, cardiomyopathie hypertrophique, anasarque et/ ou œdèmes lymphatiques.
• Dans la petite enfance : difficultés alimentaires, parfois sévères, avec un décrochage staturo-pondéral, cardiopathie, cryptorchidie.
• A l’adolescence : retard de puberté possible pour les 2 sexes.
• Dans l’enfance et à l’âge adulte : éléments morphologiques et squelettiques, petite taille (surtout si associée à une cardiopathie), cryptorchidie, hypotrichose associée à une hyperkératose… Le diagnostic de syndrome de Noonan peut être révélé chez certains adultes asymptomatiques ou pauci-symptomatiques par la naissance d’un enfant présentant une forme plus sévère.
• Le retard psychomoteur et la déficience intellectuelle peuvent être une porte d’entrée. On note un retard des acquisitions psychomotrices inconstants (25%), des difficultés de coordination et de motricité fine à l’âge scolaire, ainsi que des difficultés d’apprentissage portant principalement sur le langage (25%).

Diagnostic génétique moléculaire
Le diagnostic du syndrome de Noonan est avant tout clinique. La confirmation peut être obtenue par la recherche de mutation dans l’un des gènes actuellement connu comme responsable de syndrome de Noonan.
Chez la moitié des malades environ, la maladie est due à des mutations du gène PTPN11 localisé sur le chromosome 12.
Des mutations d’autres gènes de la voie RAS (gènes SOS1, RAF1, RIT1, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1) ont été identifiées chez des patients atteints du syndrome de Noonan, dans des proportions variables. Toutefois, on ne retrouve pas de mutation chez environ 25% des patients atteints du syndrome de Noonan.
A tous les âges, l’étude génétique peut être conseillée :
• Chez un enfant jeune, l’identification d’une mutation permet d’optimiser la prise en charge (croissance, surveillance sensorielle, aides aux apprentissages).
• Chez le patient plus âgé, le diagnostic moléculaire n’est pas indispensable lorsque l’examen clinique est typique d’un syndrome de Noonan.
Dans tous les cas, la confirmation d’un diagnostic de syndrome de Noonan par une étude génétique permet de mettre fin aux investigations étiologiques inutiles, d’aider au conseil génétique, et renforce la nécessité d’une surveillance clinique au long cours.

Prise en charge médicale initiale
Au moment du diagnostic, l’évaluation initiale cherche à faire le point sur les problèmes médicaux à prendre en charge.
L’évaluation initiale est le plus souvent coordonnée par le généticien clinicien ou le pédiatre du Centre de Référence Anomalies du Développement en relation avec le pédiatre ou le médecin traitant. Selon les complications associées, pourront intervenir d’autres spécialistes.

Bilan clinique
• Evaluation auxologique avec reconstitution de la courbe de croissance adaptée au syndrome de Noonan, avec bilan endocrinien en cas de taille inférieure à -2DS. lien pour les courbes : https://rasopathiesnet.org/wp-content/uploads/2014/01/265_Noonan_Guidelines.pdf)
• Evaluation du développement psychomoteur, à adapter aux difficultés observées et à l’âge de la première évaluation (évaluation psychométrique, bilan orthophonique…)
• Recherche d’une cryptorchidie
• Recherche d’une hyperkératose
• Recherche d’une anomalie du squelette (scoliose, pectus excavatum / pectus carinatum)

Bilan complémentaire
• Evaluation cardiaque (échographie + ECG dès le diagnostic)
• Echographie rénale (dès le diagnostic à la recherche d’une anomalie du tractus urinaire)
• Bilan audiométrique (systématique dès le 6ème mois, au plus tard avant l’entrée à l’école)
• Bilan ophtalmologique (systématique, dès le 6ème mois, au plus tard avant l’entrée à l’école)
• IRM cérébrale et cervicale
o peut être proposé systématiquement après 10 ans lorsqu’il y a une déficience intellectuelle nette
o en cas de signe d’appel neurologique dans le syndrome de Noonan sans déficience intellectuelle

Bilan des anomalies biologiques
• Bilan hématologique : NFS, plaquettes et bilan de coagulation y compris les dosages séparés des facteurs VIII, IX, XI et XII (dès l’âge de 5 ans ou plus tôt si chirurgie) ; en cas de saignements faciles (ecchymoses multiples), un bilan de la fonction plaquettaire avec un avis hématologique sont nécessaires.
• Bilan thyroïdien (dès 11 ans)
• Si petite taille manifeste, dosage d’IGF1, âge osseux et si anormal, tests de stimulation de l’hormone de croissance.
• Analyse génétique (possible dès le diagnostic)

Surveillance médicale (cf. calendrier de suivi)

Surveillance médicale particulière chez l’enfant présentant un syndrome de Noonan
Il n’y a pas de traitement curatif spécifique au syndrome de Noonan.
Les objectifs thérapeutiques préconisés sont :
• Lutter contre la dénutrition chez le nourrisson.
• Suivre la croissance et les anomalies cardiaques.
• Dépister précocement et traiter les complications.
• Organiser la prise en charge éducative.
Les enfants auront un suivi régulier par le pédiatre ou le médecin de famille, lequel a un rôle essentiel pour :
• La surveillance de la croissance et de l’état nutritionnel.
• La surveillance du développement psychomoteur et l’aide à l’organisation de la prise en charge éducative voir rééducative (paramédicale).
• Le soutien psychologique des familles au moment de l’annonce du diagnostic ou si des complications apparaissent.

Les problèmes médicaux nécessitent une prise en charge multidisciplinaire concertée (plusieurs médecins spécialistes et des intervenants paramédicaux). Il est recommandé une consultation annuelle de synthèse (intégrant les résultats des différentes consultations, l’état des différentes prises en charge et l’intégration scolaire).
Cette consultation doit permettre d’adapter au mieux le suivi et la prise en charge. Le Centre de Référence Anomalies du Développement reste un interlocuteur pour les professionnels et les familles après le diagnostic.

Professionnels de santé en Languedoc Roussillon

Centre de Référence des Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs : pour le diagnostic et la coordination des prises en charge à tout âge de la vie.
Le centre de référence propose une consultation de diagnostic et de suivi spécialisée pour les personnes ayant un syndrome de Noonan.
Hôpital Arnaud de Villeneuve Département de génétique médicale 371, avenue Doyen Gaston Giraud 34295 Montpellier cedex 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 65 64
Cardiopédiatrie : pour le suivi des cardiopathies de l’enfant et de l’adolescent
Hôpital Arnaud de Villeneuve Département de Pédiatrie (Pôle Enfant) 371, avenue Doyen Gaston Giraud 34295 MONTPELLIER cedex 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 66 43
Cardiologie adulte : pour le suivi des cardiopathies à l’âge adulte
Hôpital Arnaud de Villeneuve Département de Cardiologie et Maladies Vasculaires 371, avenue Doyen Gaston Giraud 34295 MONTPELLIER cedex 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 61 89 ou 04 67 33 62 01
Pédiatrie spécialisée : pour les problèmes endocriniens (taille, puberté, thyroïde)
Hôpital Arnaud de Villeneuve Département de Pédiatrie (Pôle Enfant) 371, avenue Doyen Gaston Giraud 34295 MONTPELLIER cedex 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 66 43/65 78
ORL pédiatrique : pour le dépistage et la surveillance des troubles de l’audition
Hôpital Gui de Chauliac Département ORL et chirurgie cervico-faciale (Pôle Neurosciences Tête et Cou) 80, avenue Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER Cedex 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 68 04
Ophtalmologie pédiatrique : pour le dépistage et la surveillance des troubles de la réfraction, du strabisme ou du ptosis
Hôpital Gui de Chauliac Département d’ophtalmologie 80, avenue Augustin Fliche 34295 Montpellier cedex 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 71 68
Gastropédiatrie  : pour les difficultés alimentaires
Hôpital Arnaud de Villeneuve Département de Pédiatrie (Pôle Enfant) 371, avenue Doyen Gaston Giraud 34295 MONTPELLIER cedex 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 66 43/65 78
Chirurgie orthopédique et plastique infantile : pour les scolioses et les problèmes orthopédiques
Hôpital Lapeyronie Département de chirurgie infantile (Pôle Enfant) 371, avenue doyen Gaston Giraud 34295 MONTPELLIER cedex 5 - CHRU de Montpellier Tel. : 04 67 33 87 65
Hématologie pédiatrique : pour la prise en charge des troubles de la coagulation et maladies du sang
Hôpital Gui de Chauliac Département d’hématologie clinique 80 Avenue Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER CEDEX 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 24 17
Urologie pédiatrique : pour les problèmes des voies urinaires
Hôpital Lapeyronie Département de chirurgie infantile (Pôle Enfant) 371, avenue doyen Gaston Giraud 34295 MONTPELLIER cedex 5 - CHRU de Montpellier Tel. : 04 67 33 87 65
Service de médecine interne et maladies vasculaires : pour les problèmes de lymphœdèmes
Hôpital Saint-Eloi Département de Médecine Interne 80 Avenue Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER CEDEX 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 70 28
Neuropédiatrie et neurochirurgie pédiatrique : pour le suivi développemental et des complications neurologiques
Hôpital Gui de Chauliac Département de Pédiatrie 80, avenue Augustin Fliche 34295 Montpellier cedex 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 77 37
Psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent : en cas de troubles comportementaux
Centre du secteur territorial en première intention.
SMPEA Peyre Plantade 291 avenue du Doyen Giraud 34295 MONTPELLIER Cedex 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04.67.33.99.68
Dermatologie  : pour la prise en charge des complications dermatologiques
Hôpital Saint-Eloi Pôle Cliniques médicales - Département de dermatologie 80 Avenue Augustin Fliche 34295 MONTPELLIER CEDEX 5 - CHRU de Montpellier Téléphone : 04 67 33 69 06

 

Paramédical

Prise en charge non médicale d’un patient ayant un syndrome de Noonan

La prise en charge paramédicale peut démarrer dès les premières années de vie de l’enfant selon ses difficultés.
Les enfants présentant un syndrome de Noonan ont parfois des difficultés globales dans leur développement psychomoteur.
Ces difficultés doivent être prises en charge précocement pour leur permettre la meilleure adaptation possible.

La prise en charge paramédicale implique :
• Une prise en charge précoce en kinésithérapie si l’enfant présente une hypotonie dans le but d’améliorer son développement moteur en prenant en charge l’hypotonie du tronc et des membres.
• Une prise en charge précoce en orthophonie si l’enfant présente un retard de langage et trouble de l’articulation dentaire (après avoir éliminé une atteinte auditive).
• Une prise en charge précoce en psychomotricité et ergothérapie si l’enfant présente un retard de la motricité fine et globale.
• En fonction des problèmes, orthodontie, orthoptiste.
• Un suivi psychologique précoce si l’enfant présente des difficultés sociales, d’expression des sentiments, de manque de confiance en soi et de l’anxiété.
• Un plan éducatif personnalisé. Les enfants atteints du syndrome de Noonan peuvent avoir une scolarisation très variable, de la classe ordinaire (avec ou sans auxiliaire de vie scolaire) aux classes spécialisées (CLIS, ULIS, SEGPA dans 10% des cas).
• D’autres structures peuvent être sollicitées. Elles seront proposées si nécessaire (exemple : CAMSP, SESSAD…).
• Un recours aux allocations spécialisées via la MDPH peut être attribué en fonction des difficultés.

 

Suivi

Calendrier de suivi
Ce calendrier de suivi est proposé en attente de la publication du PNDS "RASopathies". Il permet une vision globale et de vous donner un ordre d’idée, cependant seul les avis de vos médecins spécialistes permettent d’assurer une prise en charge optimale et adaptée à chaque situation.

De la naissance à 2 ans suivi de la naissance à 2 ans PDF - 200.8 ko
Clinique tous les 2 mois chez le pédiatre / médecin traitant
• Surveillance de la croissance avec des courbes de croissance adaptées au syndrome de Noonan (lien pour les courbes : https://rasopathiesnet.org/wp-content/uploads/2014/01/265_Noonan_Guidelines.pdf)
• État nutritionnel (avec recherche de reflux gastro œsophagien / trouble de déglutition / signes évocateurs d’hypoglycémie ou convulsions)
• Auscultation cardiaque
• Développement psychomoteur

Consultations spécialisées tous les 6 mois
(Suivi selon les avis spécialisés, et de façon plus systématique)
• Consultation généticien
• Consultation cardiopédiatre
• Consultation psychologue à proposer

Examens
• Échographie + ECG
• Bilan audiométrique dès le 6ème mois
• Bilan ophtalmologique dès le 6ème mois
• Recherche de déficit en GH en cas d’hypoglycémie ou retard statural < -2DS
• Confirmation moléculaire du diagnostic

Conseils et prévention
• Confort dermatologique (sécheresse cutanée)
• Réaliser un bilan de la coagulation avant toute chirurgie
• Régression des troubles alimentaires habituellement avant 18 mois

De 3 ans à 11 ans suivi de 3 à 11 ans PDF - 204.2 ko
Clinique habituel chez le pédiatre / médecin traitant
• Surveillance de la croissance avec des courbes adaptées au syndrome de Noonan (lien pour les courbes ci-dessus)
• Développement psychomoteur
• Surveillance squelettique (scoliose, pectus)
• Signes de lymphœdème, qui apparaît souvent au cours de l’enfance.
• Calendrier vaccinal

Consultations spécialisées :
(Suivi selon les avis spécialisés, et de façon plus systématique)
Tous les ans
• Consultation généticien
• Consultation ophtalmologique
• Contrôle de l’audition
• Contrôle dentaire

Tous les 2-3 ans
• Consultation cardiopédiatre en l’absence de pathologie cardiaque
• Consultation d’endocrinologie

Examens
• Échographie + ECG à 3 - 5 - 10 ans
• Recherche de déficit en GH en cas d’hypoglycémie ou retard statural < -2DS
• Confirmation moléculaire du diagnostic si non réalisé
• Bilan hématologique : NFS, plaquettes et bilan de coagulation y compris les dosages séparés des facteurs VIII, IX, XI et XII (au moins une fois dès l’âge de 5 ans ou plus tôt si chirurgie)

Conseils et prévention
• Informer les anesthésistes du syndrome avant toute chirurgie sous anesthésie générale
• Confort dermatologique

De 12 ans à 18 ans Suivi de 12 ans à l’âge adulte PDF - 202.5 ko
Clinique habituel chez le pédiatre / médecin traitant
• Surveillance de la croissance avec des courbes adaptées au syndrome de Noonan (lien pour les courbes ci-dessus)
• Signes pubertaires
• Signes de lymphœdème
• Calendrier vaccinal
• Surveillance squelettique (scoliose, pectus)

Consultations spécialisées
(Suivi selon les avis spécialisés, et de façon plus systématique)

Tous les ans
• Consultation généticien
• Contrôle dentaire
Tous les 2-3 ans
• Consultation cardiologique en l’absence de pathologie cardiaque
• Consultation d’endocrinologie (signes pubertaires)

Examens
• Echographie + ECG selon l’avis du cardiologue (environ tous les 5 ans)
• Recherche d’hypogonadisme en cas de puberté retardée ou incomplète
• Confirmation moléculaire du diagnostic si non réalisé
• Bilan thyroïdien tous les 3 à 5 ans

Conseils et prévention
• En cas de doute ou suspicion de scoliose, ne pas hésiter à adresser l’adolescent en consultation avec un chirurgien orthopédiste
• Un conseil génétique doit être réalisé au moment opportun
• Informer les anesthésistes du syndrome avant toute chirurgie sous anesthésie générale
• Confort dermatologique

Adulte > 18 ans
Suivi habituel chez le médecin traitant

Consultations spécialisées
(Suivi selon les avis spécialisés, et de façon plus systématique)
Tous les ans
• Consultation généticien
• Consultation gynécologique si besoin
• Contrôle dentaire
Tous les 2-3 ans
• Consultation cardiologique en l’absence de pathologie cardiaque

Examens
• Echographie + ECG selon l’avis du cardiologue (environ tous les 5 ans)
• Confirmation moléculaire du diagnostic si non réalisé
• Bilan thyroïdien tous les 3 à 5 ans

Conseils et prévention
• Recherche de signes d’apnée du sommeil ou de malformation de Chiari
• Un risque d’infertilité chez les hommes atteint du syndrome de Noonan peut être observé. Une consultation avec un endocrinologue/andrologue est alors indiquée.
• Un conseil génétique doit être réalisé au moment opportun.
• Réaliser un bilan de la coagulation avant toute chirurgie et un bilan pré-anesthésie si anesthésie générale
• Confort dermatologique

Cadre particulier du suivi des examens cardiologiques
Le suivi cardiologique doit être poursuivi tout au long de la vie (évolution possible), et adapté à l’avis du cardiologue. Nous proposons :
• Si cardiomyopathie hypertrophique ou sténose pulmonaire :
Surveillance rapprochée au cours des 3 premières années, puis en fonction de la sévérité de la cardiomyopathie : au moins 1 fois par an, sans limite d’âge jusqu’à la fin de la croissance, puis tous les 3 ans.
• En cas de troubles du rythme :
Surveillance régulière à adapter au tableau clinique : ECG, holter rythmique.
• En l’absence de troubles du rythme et de cardiomyopathie : ECG + échographie tous les 2 ou 3 ans (enfant) ou tous les 5 ans (adulte).
• En cas de chirurgie :
ECG + échographie systématique, en préopératoire (associé au bilan de coagulation).

 

Références

Recommandations
PNDS RASopathies, en cours d’écriture, Pr. VERLOES 2016
Le référentiel pour la prise en charge du syndrome de Noonan en France
Noonan Syndrome, Clinical Management Guidelines, DYSCERNE 2010 https://rasopathiesnet.org/wp-content/uploads/2014/01/265_Noonan_Guidelines.pdf
Noonan Syndrome : Clinical features, diagnosis and management guidelines, Pediatrics 2010 http://www.pcapediatriccardiology.com/wp-content/uploads/2011/03/noonans.pdf
Guidelines, The Noonan Syndrome Support Group, 2012 http://www.wessland.com/2012-01-02_ParentsGuideToNS.pdf

Littérature
Noonan Syndrome, GeneReviews, Février 2016 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1124/
Artoni et al, Hematostatic Abdormalities in Noonan Syndrome, Pediatrics 2014
Wiegand et al, Bleeding diasthesis in Noonan Syndrome : is acquired von Willebrand syndrome the clue ? Thrombosis Research 2012
Ocular manifestations of Noonan syndrome, Eye (Lond). 1992
Orphanet http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=FR&Expert=648
Guide pour les professeurs des écoles, Décembre 2015 http://www.gemssforschools.org/sites/www.gemssforschools.org/files//library/pdfs_for_printing-dec2015/printable_noonan-12.23.15.pdf
Site Web indexant toutes les références (recommandations, réseaux sociaux, associations, blogs...) http://wessland.com/noonansyndrome.htm
Groupes de réseaux sociaux français
Rasopathies https://www.facebook.com/groups/589492187852836/
Nos enfants Noonan https://www.facebook.com/groups/1584510988448732/

Mis à jour le 7 juin 2016